Depresia – generalitati
Tulburarea depresivă este una dintre cele mai frecvente patologii psihiatrice, afectând persoane de orice categorie de vârstă și indiferent de sex, mediul de proveniență sau nivelul socioeconomic. Cu balanță înclinată către sexul feminin, aproximativ 12% din populație este afectată de depresie de-a lungul vieții; motivele pentru frecvența ridicată sunt numeroase – factori genetici, biologici, economici, psihologici și sociali contribuie la dezvoltarea tulburării. Printre principalele manifestări clinice ale afecțiunii se numără: dispoziția tristă, lipsa de motivație și plăcere pentru activitățile cotidiene, tulburările de concentrare, nivelul diminuat de energie, diverse modificări de somn și apetit, gânduri recurente de vinovăție, inutilitate, lipsa de scop și, uneori, chiar dorință de moarte cu planuri de suicid. Cel mai frecvent episodul depresiv nu apare în mod singular, ci există o recurență de-a lungul vieții persoanei afectate, iar, dacă aceste episoade nu sunt tratate, durata și severitatea lor pot crește în timp. În funcție de severitate, tratamentul depresiei poate consta în psihoterapie, medicație sau ambele, alături de schimbări ale stilului de viață. Studiile arată că medicația și psihoterapia sunt mai eficiente împreună decât oricare dintre ele luate separat. Din păcate, momentan nu sunt stabiliți predictori individuali ai pacienților care să permită alegerea unui tratament specific cazului respectiv. În general, de primă intenție sunt recomandate antidepresive din clasa inhibitorilor selectivi de recpatare a serotoninei (SSRI) sau a inhibitorilor recaptarii serotoninei și noradrenalinei (SNRI). Chiar dacă nu s-a observat o diferență clinică semnificativă între clase sau între medicamentele din aceeași clasă, în general se aleg cele cu un profil de siguranță mai bun, mai bine tolerate (de exemplu, escitalopramul sau sertalina). Acest lucru nu este o regulă, ci se iau în considerare și particularitățile cazului (cum ar fi comorbiditatile și alte medicamente asociate), preferința pacientului, disponibilitate sau costuri. După cum am menționat anterior, tulburarea depresivă are risc crescut de recurență (dezvoltarea unui nou episod după o perioadă de remisiune), ceea ce face necesară, de multe ori, continuarea medicației sub forma unui tratament de întreținere pentru cel puțin 6 luni, și frecvent mai mulți ani pentru pacienții cu recăderi frecvente.
Ce sunt medicamentele antidepresive și un scurt istoric
Medicamentele antidepresive sunt substante chimice utilizate, in principal, pentru a trata depresia, dar si alte tulburari psihice, precum anxietatea, tulburarea obsesiv-compulsiva (TOC) si tulburarea de stres post-traumatic (PTSD). Ele ajuta la ameliorarea simptomelor acestor afectiuni, imbunatatind starea de spirit, somnul, apetitul si nivelul de energie al pacientilor.
Exista mai multe tipuri de antidepresive, fiecare având un mecanism de actiune diferit.
Medicația antidepresivă a încercat să țintească diverse sisteme receptorale și neurotransmitatori prin mecanisme de acțiune diferite. De-a lungul timpului, tratamentul a evoluat – primele medicamente împotriva depresiei au început să fie folosite în anii 1950, reprezentate prin clasele IMAO (inhibitori de monoaminoxidaza, folosiți inițial în tratamentul TBC) și antidepresivele triciclice (ATC). Cercetătorii au descoperit, din întâmplare, că antituberculostaticul iproniazid are efecte antidepresive la pacienții cu TBC, manifestate prin creșterea vitalității și a activității sociale. Într-un mod similar, primul ATC (imipramină) a fost inițial studiat pentru a evidenția eventualele proprietăți antipsihotice și sedative, ulterior descoperindu-se un mai important efect antidepresiv. Principalele probleme cu aceste tratamente, deși erau eficiente în ameliorarea tabloului clinic, constau în reacțiile adverse numeroase (până la letalitate prin cardiotoxicitate în cazul ATC) și interacțiuni cu multiple substanțe (în cazul IMAO). Având în vedere că mulți pacienți nu demonstrau o ameliorare semnificativă, s-au conturat și alte teorii etiologice și atenția s-a îndreptat și către studiul unor medicamente ce țintesc și alți neurotransmitatori, pe lângă serotonina, de exemplu dopamina (DA), noradrenalina (NA) sau glutamatul. Acestea pot fi SNRI (venlafaxina, duloxetina), antidepresive atipice (bupropionul, agomelaina, mirtazapina) sau ketamina, utilizată tot mai frecvent în depresia rezistentă la tratament.
Pe lângă medicație, în tratamentul depresiei se pot utiliza și alte terapii. Cea mai cunoscută și eficientă dintre acestea este terapia electroconvulsivanta (TEC), folosită încă din secolele XVI-XVII pentru patologii psihiatrice. Se realizează sub anestezie generală, împreună cu un relaxant muscular, și constă în producerea unei crize convulsivante, deși nu se cunoaște exact mecanismul prin care este eficienta. Are indicație în patologii precum depresia, mania, catatonia sau psihoza rezistente la tratament sau cu risc crescut de auto sau heteroagresivitate, având eficacitate semnificativă și acțiune mai rapidă decât medicația. Cu toate acestea, există o reticență față de TEC în special din cauza tulburărilor de memorie anterograde pe care le poate produce, desi se pare că alte reacții adverse mai severe sunt foarte rare.
Mai există și alte terapii neurostimulatorii, cum ar fi stimularea transcraniala magnetică, aprobată de FDA în 2008, și este o tehnică neinvaziva ce folosește curenți electrici transformați în câmp magnetic, fie la nivelul capului fie periferic transcutan, generând modulare neuronala și creșterea neuroplasticitatii. Stimularea vagală este o terapie dezvoltată către finalul secolului XIX pentru tratamentul convulsiilor, inițial. Ulterior, s-a extins utilizarea și în depresie, reabilitare post-AVC sau cefalee cluster. Aecasta are o variantă mai invazivă, cu o intervenție chirurgicală minoră prin care se introduce subcutan, în zona claviculară, un aparat ce generează impulsuri electrice la nivelul nervului vag în teaca carotidă. Cealaltă variantă este transmiterea acestor impulsuri electrice transcutan, la nivelul gâtului sau urechii. Dezavantajul este perioada lungă de câteva luni până la un an în care se observă efectele terapeutice.
Al treilea tip de neurostimulare este stimularea cerebrală adâncă, ce funcționează prin implantarea unui stimulator asemănător celui cardiac, ce transmite semnale la anumite zone din creier prin intermediul unor electrozi. Aceasta a fost concepută pentru boala Parkinson, aprobată pentru tratamentul acesteia în 1997, iar ulterior s-a extins și în alte tulburări neurologice (distonie, tremor esențial, epilepsie) și psihiatrice (aprobată în tratamentul tulburării obsesiv-compulsive, dar studiată în prezent și în depresie și sindromul Tourette).
Răspunsul la tratament poate fi definit prin ameliorarea cu cel puțin 50% a simptomatologiei, iar remisiunea prin rezoluția sindromului depresiv, frecvent măsurate prin scale specifice (de exemplu Hamilton sau Montgomeri-Asberg). În general, o perioadă de cel puțin 6 săptămâni este necesară pentru a evalua răspunsul pacientului la tratament, însă ameliorarea precoce reprezintă un predictor pozitiv.
Depresia rezistentă la tratament este o problemă în creștere ce poate duce la consecințe precum funcționare psiho-socială afectată marcat și îndelungat, dar și o stare de sănătate generală nesatisfăcătoare, mulți pacienți depresivi cronic neglijandu-se pe sine și din acest punct de vedere. În general, ne referim la rezistența prin ineficacitatea tratamentului cu 2 antidepresive diferite, în monoterapie, în doze adecvate și pe o perioadă de timp suficientă pentru a evalua răspunsul. De prima linie au rămas și astăzi medicamentele din clasa SSRI și SNRI.
Cu toate acestea, majoritatea funcționează prin amplificarea activității monoaminice, în special prin blocarea transportorilor acestor neurotransmitatori. Având în vedere că o parte semnificativă din pacienții cu tulburări depresive rămân simptomatici după mai multe încercări de astfel de tratamente de primă linie și datorită creșterii frecvenței depresiei rezistente la tratament, a devenit uneori necesară utilizarea polifarmaciei (fie cu mai multe antidepresive, fie prin adăugarea altor substanțe, cum ar fi antipsihoticele atipice sau lițiu). Aceasta strategie, totuși, provoacă atât creșterea numărului sau severității reacțiilor adverse, cât și a costurilor de tratament. Deci, pentru a evita utilizarea multiplelor medicamente la același pacient, se încearcă descoperirea unor substanțe care țintesc depresia și prin alte mecanisme de acțiune. O clasă distinctă față de toate cele discutate până acum sunt modulatorii de serotonină, care acționează ca și agoniști/antagoniști ai receptorilor serotoninergici postsinaptici, astfel inhibând recaptarea serotoninei. Ca și medicamente care se încadrează în aceasta categorie, putem numi vortioxetina, trazodona, nefazodona și vilazodona.
Despre serotonina
Serotonina este cunoscuta si sub denumirea de „hormon al fericirii”, fiind deosebit de importanta in reglarea dispozitiei si reducerea anxietatii. Serotonina este un neurotransmițător format prin hidroxilarea și decarboxilarea aminoacidului triptofan, ce se găsește în SNC, tractul gastro-intestinal și plachete. Aceasta este metabolizată de enzimele monoamin-oxidază și aldehid-dehidrogenază, după ce este recaptată presinaptic. Acționează pe diverși receptori, dispuși ubicuitar în organism. Sistemul receptoral serotoninergic este unul divers și complex, cu implicații numeroase în diverse tulburări din sfera psihiatriei și nu numai.
Deși sunt în continuă cercetare, deocamdată rămân multe întrebări despre rolul specific al fiecaruie dintre ei. Se cunosc însă multiple funcții ale acestor receptori – în anxietate, depresie, reglarea apetitului, adictii, somn, comportamente sexuale și agresive, memorie și învățare. Sunt implicați și în alte funcții fiziologice ale organismului, cum ar fi vasoconstricția, funcția cardiacă, dilatarea pupilară, erecția peniana, termoreglarea, funcția respiratorie, motilitatea gastro-intestinală și multe altele.
O teorie despre patogeneza depresiei este scăderea factorului neurotrofic BDNF și a neurogenezei, ce poate duce la atrofie neuronală. BDNF este esențial în sinaptogeneza, neuroplasticitate și neuroremodelare. Se conturează o legătură între receptorii serotoninergici și creșterea BDNF, ceea ce ar reprezenta o alta explicație pentru rolul antidepresiv.
Toate aceste informații, deși încă limitate, ne ajută la înțelegerea parțială a mecanismelor prin care diferitele substanțe utilizate în tratamentul depresiei și anxietății sunt eficiente în ameliorarea multitudinii de simptome asociate acestor patologii. În plus, și anumite efecte secundare și reacții adverse ale tratamentelor pot fi explicate prin acțiunea lor pe anumiți receptori specifici.
Chiar dacă sunt departe de a fi molecule ideale, modulatorii de serotonină pot reprezenta o variantă potrivită de tratament în anumite cazuri – trazodona în depresia asociată cu insomnie rezistentă la alte alternative terapeutice, vortioxetina datorită profilului mai sigur în privința disfuncției sexuale și a îmbunătățirii funcției cognitive, viladozona pentru un efect mai rapid și potențialul efect anxiolitic. Totodată, mecanismele de acțiune ale acestora au reprezentat o oportunitate de a studia, pe lângă clasica inhibiție a transportorului de serotonină SERT și inhibarea recaptarii neurotransmițătorului, și acțiunea la nivelul receptorilor pre și postsinaptici. Acest lucru poate fi un imbold de a cerceta mai profund acest domeniu și de a dezvolta și alte tratamente cu acțiune similară, dar cu evitarea anumitor efecte secundare neplăcute sau a perioadei lungi de timp necesare pentru apariția răspunsului terapeutic. În momentul în care se va înțelege pe deplin rolul fiecărui receptor în parte (nu numai din sistemul serotoninergic), ar fi simplificat procesul de dezvoltare și de alegere a substanțelor potrivite pentru fiecare pacient ce suferă de tulburări depresive și anxioase.
Referințe
1. A John Rush, MD. Unipolar major depression in adults: Choosing initial treatment. In: UpToDate, Connor RF (Ed), Wolters Kluwer. (Accessed on February 8, 2024)
2. American Psychiatric Association. (2013). Diagnostic and statistical manual of mental disorders (5th ed.). https://doi.org/10.1176/appi.books.9780890425596
3. López-Muñoz F, Alamo C. Monoaminergic neurotransmission: the history of the discovery of antidepressants from 1950s until today. Curr Pharm Des. 2009;15(14):1563-86. doi: 10.2174/138161209788168001. PMID: 19442174.
4. Hillhouse TM, Porter JH. A brief history of the development of antidepressant drugs: from monoamines to glutamate. Exp Clin Psychopharmacol. 2015 Feb;23(1):1-21. doi: 10.1037/a0038550. PMID: 25643025; PMCID: PMC4428540.
5. Rudorfer MV, Henry ME, Sackeim HA (2003). „Electroconvulsive therapy” (PDF). In Tasman A, Kay J, Lieberman JA (eds.). Psychiatry (Second ed.). Chichester: John Wiley & Sons Ltd. pp. 1865–1901. Archived (PDF) from the original on 2007-08-10.
Autor Dr. Ana Tăut, Medic specialist psihiatru Clinica Aproape
